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CIÊNCIA, INOVAÇÃO E TECNOLOGIA

Como o câncer de mama resiste à quimioterapia

Proteínas ativadas pelas células mamárias tumorais em cultivo tridimensional as protegem de tratamento com cisplatina

25/07/2019 - 10:20


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    Proteínas ativadas pelas células mamárias tumorais em cultivo tridimensional as protegem de tratamento com cisplatina (imagem: Luciana Rodrigues Gomes / ICB-USP)

Diego Freire  -  Revista Pesquisa FAPESP     – Quimioterapia com cisplatina, substância que causa danos ao DNA das     células cancerosas, é amplamente utilizada no tratamento de pacientes com     câncer de ovário, bexiga, garganta, esôfago, entre outros; mas não funciona   para um dos mais frequentes na população brasileira, o de mama.

Ao estudar células mamárias em culturas tridimensionais (3D), pesquisadores     do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) observaram que, com o DNA lesionado pela cisplatina, esse tipo de câncer     ativa uma enzima que permite o crescimento do tumor a despeito dos estragos     no material genético. A associação de um inibidor enzimático à   quimioterapia levou mais células cancerosas à morte.

Foi um longo caminho até a descoberta. Embora o câncer de mama seja muito     estudado, o habitual é cultivar as células tumorais em laboratório nas     placas de Petri, recipientes achatados feitos de vidro ou plástico. Nelas, as células também crescem achatadas, planas, sem formar as estruturas     tridimensionais do organismo vivo. Nas culturas 3D, elas ficam dentro de um     gel rico em laminina, molécula responsável pela adesão entre as células no     corpo.

Suspensas nesse ambiente que reconstitui a membrana basal – estrutura     localizada entre os tecidos sustentadores e as células cuja função é     nutri-las e regenerá-las em caso de lesão –, elas se comportam mais     fielmente ao que ocorre no organismo, respondendo à cisplatina de um jeito     diferente do observado nas culturas bidimensionais (2D).

“Já se sabia que a cisplatina não era eficiente contra o câncer de mama, mas os motivos não eram conhecidos”, conta    Luciana Rodrigues Gomes, do Departamento de Microbiologia do ICB-USP, primeira autora do artigo com os resultados da pesquisa, publicado este mês na revista científica    Cell Death and Disease.

Ela e seus colegas compararam as respostas de células de câncer de mama à     quimioterapia em modelos tradicionais de cultura 2D e de membrana basal     reconstituída em três dimensões. Ao contrário do que ocorre com as células     dispostas em uma única camada, aquelas cultivadas em 3D foram capazes de     progredir para além da fase S do ciclo celular, quando a célula cresce e     duplica suas moléculas de DNA.

Isso porque, explica a pesquisadora, o dano causado pela cisplatina ao DNA     da célula cancerosa em 3D – ou seja, em contato com elementos do     microambiente similares ao do organismo vivo – levou à ativação da enzima     ATR, que age como sensor para detectar problemas e disparar a resposta aos     danos, acionando todo um aparato de reparo molecular.

Os danos presentes no DNA, depois de reconhecidos por essa proteína, desencadeiam uma cascata de sinalização que resulta em um processo de     tolerância no qual a célula cancerosa continua se replicando apesar da     lesão provocada pela cisplatina.

“Utilizamos, então, inibidores de ATR combinados à quimioterapia, que     acabaram por impedir que a célula ativasse a enzima, promovendo o aumento     da morte celular”, disse o professor Carlos Menck, responsável pelo Laboratório de Reparo de DNA do ICB-USP e coordenador do     trabalho. A administração de cisplatina associada ao inibidor farmacológico     triplicou a morte das células cancerosas: de 10%, passou a 30%.

A inibição da ATR também inibiu a produção de outra proteína, a REV3L, que     desempenha um papel significativo no mecanismo de tolerância ao dano do     DNA. Da categoria das DNA polimerases, essa proteína permite a replicação     da molécula de DNA mesmo avariada. Por isso, a ativação da REV3L promove a     proliferação das células tumorais, fazendo-as transitar da fase S para a     fase G2 do ciclo celular. O bloqueio da indução de REV3L aumentou a     sensibilidade das células cancerígenas da mama à cisplatina.

Leia a notícia completa com infográfico em:  https://revistapesquisa.fapesp.br/2019/07/05/como-o-cancer-de-mama-resiste-a-quimioterapia/.